Actueel

Neurologie in het nieuws: de week van 12 april

15-04-2019

Opnieuw faalt een Alzheimermedicijn

Opnieuw blijkt een potentieel alzheimermedicijn niet te voldoen aan de verwachtingen. In NEJM rapporteren Michael Egan e.a. de resultaten van een gerandomiseerde trial (n=1454) waarin patiënten met prodromale alzheimer het nieuwe middel verubecestat kregen. Het idee is dat dit middel de aanmaak van amyloïd-β (Aβ)-eiwit blokkeert. Dat bleek inderdaad het geval, afgaande op de uitslagen van PET-scans. Ook werd er meer dan 60 procent minder van het eiwit aangetroffen in het hersenvocht. Desalniettemin verslechterde het klinische beeld van de patiënten: ze gingen cognitief zelfs harder achteruit dan de placebogroep. Ook nam het volume van de hippocampus bij hen vergeleken met de controlegroep meer af.

De ratio van het middel is de aanname dat opstapeling van amyloïd-β (Aβ)-eiwit de belangrijkste veroorzaker is van de ziekte van Alzheimer. Er zijn verschillende manieren om in de vorming, die een cascade van reacties is, te interveniëren. Het amyloïd-precursor-proteïne (APP) wordt afgebroken door het enzym-β-secretase. Eén van de overgebleven fragmenten wordt verder afgebroken door γ-secretase. Het residu is het amyloïd-β (Aβ)-eiwit, dat bestaat uit 42 aminozuren. Deze Aβ-fragmenten produceren vervolgens zogeheten amyloïdoligomeren, fibrillen en uiteindelijk de gevreesde amyloïdplaques. Er zijn remmers van het β-secretase-enzym ontwikkeld (zoals verubecestat en atabecestat), van γ-secretase (semagacestat), en er zijn monoklonale antilichamen die aangrijpen op het Aβ-eiwit of zijn oligomeren en fibrillen (aducanumab, gantenerumab, bapineuzumab, solanezumab). Van al deze middelen is aangetoond dat ze daadwerkelijk de Aβ-gehaltes omlaagbrengen. Maar alle klinische trials met deze medicijnen hebben tot dusver bij patiënten met (prodromale) alzheimer in klinische zin niets opgeleverd. Recentelijk bijvoorbeeld staakte het bedrijf Biogen een fase-III-onderzoek naar aducanumab. Na analyse van de voorlopige resultaten was de verwachting dat de trial geen statistisch significante verschillen zou opleveren tussen de behandelde en de placebo groep. Een paar onderzoeken naar nieuwe middelen lopen nog.

Commentator David Knopman is in NEJM intussen onverbiddelijk: de reductie van amyloïd-β (Aβ)-eiwit in de hersenen van alzheimerpatiënten is niet effectief. ‘Het is tijd ons te concentreren op andere doelwitten’, aldus de neuroloog. 

NEJM: Lowering of Amyloid-Beta by β-Secretase Inhibitors — Some Informative Failures

Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer’s Disease